Sinopsis: La cuarta temporada consta de 22 episodios y se estrenó el 1 de septiembre del 2008 con un especial de 2 horas. Fue filmada en Los Ángeles. El primero de los 22 episodios de esta cuarta temporada fue titulado “Scylla”.

La trama principal de esta temporada será el labor de hacerse con las seis tarjetas de Scylla, vitales para derrotar a La Compañía. El grupo está configurado por Michael Scofield, Lincoln Burrows, Fernando Sucre, Sara Tancredi, Brad Bellick y Alexander Mahone. Todos ellos están bajo el control de su superior, el agente Donald Self. Para el sexteto, a excepción de Sara, el hacerse con las tarjetas de Scylla es la única manera de liberar sus cargos, y ser libres una vez acabada la misión.